Bonviva

ボンビバ®

ボンビバ静注 有効性

椎体・非椎体骨折の発生頻度低下(骨粗鬆症)

3年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値はボンビバ静注群16.1%、リセドロネート群17.6%でした。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Cox回帰分析によるリセドロネート群に対するボンビバ静注群のハザード比は0.88(90%信頼区間:0.65~1.20、95%信頼区間:0.61~1.27)であり、ボンビバ静注群のリセドロネート群に対する非劣性が示されました(非劣性限界値1.55※1)。

非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値[主要評価項目] 非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値[主要評価項目]

非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)発生頻度の推定値[主要評価項目]のグラフ

非劣性の定義
被験薬が対照薬よりも臨床的に劣らないことを示すことを主要な目的とした非劣性試験において、被験薬と対照薬との有効性の差の信頼区間が、試験に先立ち選択された被験薬の非劣性の限界値を含まない場合に、被験薬は対照薬に対して非劣性であるという。
第Ⅱ/Ⅲ相試験では、ハザード比の両側90%信頼区間の上限が非劣性の限界値(1.55)を下回れば非劣性が成り立つとした。

※1:非劣性限界値の設定理由
プラセボに対するビスホスホネートのハザード比は、海外で実施されたプラセボ対照のビスホスホネートの骨折試験結果より、0.45とし、非劣性マージンはプラセボに対するビスホスホネートのハザード比の1/2(=0.611)より小さい0.55、非劣性限界値は1+0.55より、1.55とした。


骨粗鬆症性非椎体骨折※2の経時的な発生頻度をKaplan-Meier法により推定した結果、3年間の骨折発生頻度の推定値はボンビバ静注群7.2%、リセドロネート群8.4%でした。

骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値[副次的評価項目] 骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値[副次的評価項目]

骨粗鬆症性非椎体骨折発生頻度の推定値[副次的評価項目]のグラフ

※2:椎体骨折および顔と手足の指等に発生した骨折を除く骨折(肋骨骨折、骨盤骨折、上腕骨骨折、前腕骨骨折、大腿骨骨折、脛骨骨折、腓骨骨折、鎖骨骨折)

腰椎・大腿骨近位部骨密度増加

6ヵ月目、2年目、3年目におけるボンビバ静注群の腰椎骨密度変化率は5.1%、8.0%、9.0%、リセドロネート群では3.9%、6.5%、7.6%であり、両群間に有意差が認められました。

腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目] 腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目]

腰椎(L2-L4)骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目]のグラフ

大腿骨近位部骨密度変化率においても、2年目、3年目においてボンビバ静注群とリセドロネート群の間に有意差が認められました。

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目] 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目]

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率[副次的評価項目]のグラフ

LOCF(Last Observation Carried Forward):欠測値に関してその直前値で補完する方法

早期から骨吸収マーカーを抑制

骨吸収マーカーである尿中CTXの変化率は、ボンビバ静注群とリセドロネート群では同様の推移を示し、早期から高い抑制作用を示しました。

尿中CTXのベースラインからの変化率[副次的評価項目] 尿中CTXのベースラインからの変化率[副次的評価項目]

尿中CTXのベースラインからの変化率[副次的評価項目]のグラフ

LOCF(Last Observation Carried Forward):欠測値に関してその直前値で補完する方法

試験概要、評価方法など

試験
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験:多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験(非劣性試験)
ボンビバ静注1mgの有効性(主要評価項目におけるリセドロネート2.5mg連日経口製剤に対する非劣性、副次的評価項目)および安全性の検証
対象
原発性骨粗鬆症患者(60歳以上で、脆弱性骨折の既往を有し、腰椎(L2-L4)・大腿骨近位部・大腿骨頚部いずれかの骨密度がYAMの80%未満で、X線判定により第4胸椎(T4)~第4腰椎(L4)に1~5個の骨折を有する患者)
方法
対象患者をボンビバ1mgを月1回静注投与する群(ボンビバ静注群)またはリセドロネート2.5mgを連日経口投与する群(リセドロネート群)に無作為に割り付け、ダブルダミー法により3年間投与を行った。主要評価項目は、非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)の発生頻度とした。副次的評価項目は、骨粗鬆症性非椎体骨折の発生頻度、腰椎(L2-L4)および大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率、骨代謝マーカーのベースラインからの変化率等とした。
安全性
副作用の発現率は、ボンビバ静注群25.1%(103/411例、152件)、リセドロネート群20.4%(83/406例、122件)であり、いずれかの群で発現率が5%以上の副作用は、胃腸障害(ボンビバ静注群8.8%、リセドロネート群10.1%)、筋骨格系および結合組織障害(各々6.1%、3.7%)、全身障害および投与局所様態(各々7.5%、1.7%)であった。なお、重篤な副作用の発現率は、ボンビバ静注群0.5%(2/411例、2件)、リセドロネート群2.7%(11/406例、13件)であり、その内訳は、ボンビバ静注群でインフルエンザ様疾患および骨壊死が各1例、リセドロネート群で悪寒、悪心、口渇の3件が1例ならびに胃炎、胃潰瘍、出血性十二指腸炎、大腸炎、扁平上皮癌、若年性関節炎、自己免疫性肝炎、白内障、間質性肺疾患、手根管症候群が各1例であった。また、投与中止に至った副作用の発現率は、ボンビバ静注群1.7%(7/411例、8件)、リセドロネート群2.0%(8/406例、11件)であり、その内訳は、ボンビバ静注群で口内炎および咽喉頭疼痛が1例2件、リセドロネート群で関節痛、筋骨格痛および四肢痛が1例3件、胃腸炎および若年性関節炎が1例2件等であった。
骨折評価項目の説明
椎体骨折抑制効果については、初回の非外傷性椎体骨折(既存骨折の増悪を含む)の経時的な発生頻度を生命表法により推定し、またスクリーニング期における既存椎体骨折の数(1個または2個以上)および年齢(75歳未満または75歳以上)を層とした層別Cox回帰分析により、リセドロネート群に対するボンビバ静注群のハザード比および両側90%、95%信頼区間を算出した。
非椎体骨折抑制効果については、骨粗鬆症性非椎体骨折の経時的な発生頻度について、Kaplan-Meier法により推定した。
骨密度評価項目の説明
腰椎(L2-L4)および大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率について評価した。
骨吸収マーカー評価項目の説明
骨吸収マーカーである尿中CTX(Ⅰ型コラーゲン架橋C-テロペプチド)のベースラインからの変化率について評価した。

承認時評価資料[無作為化二重盲検群間比較試験(第Ⅱ/Ⅲ相試験)]

Nakamura T, et al, Calcif Tissue Int 2013; 93: 137-146.より改変

本研究は、中外製薬株式会社と大正製薬株式会社の支援によって行われた。

「禁忌を含む使用上の注意」等については「製品資料」をご参照ください。

★ボンビバ静注の用法・用量:通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)(1)本剤はできるだけ緩徐に静脈内投与すること。

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