開発の経緯

イグラチモド構造式

コルベット®錠25mg(一般名:イグラチモド)は、富山化学工業株式会社において創出され、化学構造上、既存の抗リウマチ薬に類似性を見ないクロモン骨格を有する新規抗リウマチ薬です。

本剤は、関節リウマチ(RA)との病態の関連性が示唆される腫瘍壊死因子(TNFα)やインターロイキン(IL)-1β、IL-6などの炎症性サイトカイン及び免疫グロブリンの産生を抑制します(in vitro)。

その分子レベルの作用機序は十分解明されていませんが、転写因子NFκBの活性化阻害の関与が示唆されています。免疫抑制薬に比べリンパ球の増殖抑制作用が弱いことから、薬理学的には免疫調整薬に分類されます。

本邦における臨床開発は富山化学工業株式会社により開始され、第I相臨床試験、第II相臨床試験として初期第II相試験、用量設定試験、漸増法試験を実施しました。その後、第III相臨床試験としてプラセボ対照二重盲検比較試験、サラゾスルファピリジン対照二重盲検比較試験、長期投与試験、高齢者における薬物動態試験、トランスアミナーゼ試験、メトトレキサート併用試験を富山化学工業株式会社とエーザイ株式会社の2社で実施しました。

これらの成績をふまえ、製造承認を申請、2012年6月に承認を取得しました。

コルベットの特徴

コルベットは、新しい化学構造を有する抗リウマチ薬です。

  1. コルベットの作用機序

    転写因子 NFκB の活性化を阻害します。(in vitro

  2. コルベットの薬理作用

    単球/マクロファージ及び滑膜細胞に直接作用し、TNFα、IL-1β、IL-6などの炎症性サイトカインの産生を抑制し、またB細胞に直接作用し、免疫グロブリン(IgG、IgM)の産生を抑制します。(in vitro

  3. コルベットの臨床効果

    【単剤試験】

    治療効果は、投与8週後から発現し、プラセボに対する優越性が認められました。
    [ACR20反応率53.8%(71/132例)、ACR50反応率26.5%(35/132例)](28週時)

    【メトトレキサート(MTX)併用試験(MTX効果不十分例)】

    経口DMARDとして、MTX効果不十分例に対する上乗せ併用における国内初の有効性のエビデンスを有しており、プラセボ+MTX群に対して優越性が認められました。
    [ACR20反応率71.3%(117/164例)、ACR50反応率49.4%(81/164例)](52週時)

  4. コルベットの副作用の概要

    【本剤単独投与時】

    承認時までに実施された本剤単独投与の臨床試験では、副作用(臨床検査値の変動を含む)は798例中462例(57.89%)に認められました。
    主なものは、ALT(GPT)増加148例(18.55%)、AST(GOT)増加132例(16.54%)、γ-GTP増加86例(15.72%、547例中)、ALP増加119例(14.91%)、NAG増加72例(9.02%)、尿中β2ミクログロブリン増加59例(7.39%)、総胆汁酸増加22例(5.71%、385例中)、腹痛44例(5.51%)、発疹41例(5.14%)等でした。

    【メトトレキサート(6~8mg/週)との併用試験】

    承認時までに実施された本剤とMTX(6~8mg/週)併用投与の臨床試験では、副作用(臨床検査値の変動を含む)は232例中136例(58.62%)に認められました(投与52週後)。
    主なものは、AST(GOT)増加27例(11.64%)、ALT(GPT)増加27例(11.64%)、リンパ球減少21例(9.05%)、鼻咽頭炎19例(8.19%)、血中鉄減少19例(8.19%)、γ-GTP増加16例(6.90%)、尿中β2ミクログロブリン増加13例(5.60%)等でした。
    なお、本試験での本剤・MTX併用群及びMTX単剤群の副作用(臨床検査値の変動を含む)は、それぞれ164例中85例(51.83%)及び88例中29例(32.95%)に認められました(投与24週後)。

    【重大な副作用】

    肝機能障害(0.49%)、黄疸(0.10%)、汎血球減少症、白血球減少(いずれも0.10%)、消化性潰瘍(0.68%)、間質性肺炎(0.29%)、感染症(0.19%)が報告されています。

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